I. Uporabni deli sladkega korena
Uporabljajo se olupljena korenina in podzemni stranski poganjki tri leta po sajenju.
II. Aktivne učinkovine sladkega korena
– Triterpenski saponini (2–15 %), med katerimi sta glicirizin in 24-hidroksi-glicirizin, ki imata 50- do 100-krat večjo sladilno moč kot surovi sladkor. Glicirizin sestavljajo kalcijeve in amonijeve soli glicirizinske kisline (= gliciretinična kislina: kislina (20 ß-karboksil-11-okso-30-norolean-12-en-3ß-il-2-o-ß-D-glukopiranozil-a1)-D- glukopiranoziduron), katerega aglikon je gliciretinska kislina, in dve molekuli d-glukoronične kisline, ki sestavljata karbohidratni del. Obstajajo številni derivati glicirizina s točkovnimi modifikacijami, kot so 3-okso, 11-okso, 3-oksourozolni, 11-oksourozolni, dioksourozolni itd., ki se med seboj razlikujejo v moči svoje biološke aktivnosti. V korenini golostebelnega sladkega korena najdemo tudi mnoge druge triterpenske saponine, kot so glabranin A in B, gliciretol, glabrolid, izoglabrolid, glabrična kislina, uralenska kislina itd. RFE 1 (Kraljeva španska farmakopeja) zahteva vsebnost najmanj 4,0 % glicirizinske kisline v korenini golostebelnega sladkega korena.
Po peroralni uporabi se glicirizin zaradi črevesne flore delno transformira v svoj aglikon in v 3-dehidro-18-gliciretinsko kislino; glicirizin se po oralni poti ne absorbira, zaradi česar je ta biotransformacija potrebna, da se absorbira v obliki svojega aglikona, gliciretinske kisline. Pri intravenozni uporabi se 80 % odmerka izloči iz jeter skozi žolč ter preide spet v črevo ter tako sledi enterohepatičnemu ciklusu.
– Številni flavonoidi, ki spadajo v različne skupine:
. Flavoni: glukolikviritozid, apiozid, izolikoflavonol, 7-dihidroksiflanonol.
. Flavanoni: likviritozid, likviritigenin, likviritin, likoricidin.
. Bisprenilflavoni: prenilikoflavon A.
. Prenilirani piranoflavoni: sinflavon.
. Izoflavoni: glabron.
. Izoflavonoidi: glabrol, neolikviritin, hispaglabridin A in B, glabridin, likobenzofuran, formononetin, glicirizoflavon.
. Izoflaveni (glabren) in izoflavani.
. Kalkoni: izolikviritozid, izolikviritin, ramnolikviritin, izolikviritigenin.
. Piranopterokarpani: metoksifazeolozid, simpterkarpozid.
– Druge sestavine:
– Kumarini: umbeliferon, harniarin, glicikumarin, likopiranokumarin.
– Kumestrani: glicirol, izoglicirol, likokumarin, glicin, ferulna in sinapična kislina.
– Triterpenoidi: likviritična kislina, likorna kislina, -amirin, 18-gliciretinska kislina.
– Steroli: -sitosterol, stigmasterol, 22-23-dihidrostigmasterol, estriol, estradiol in estron.
– Amini: asparagin, betain in holin.
– Ogljikovi hidrati (3–14 %) (glukoza in saharoza), škrob (20–25 %), polisaharidna frakcija (glicirizan GA).
– Grenke snovi (6 %): gliciramarin.
– Eterično olje, ki golostebelnemu sladkemu korenu daje značilno aromo: acetol, propionična kislina, -acetilfuran, -acetil-pirol, benzaldehid, pentanol, heksanol, – terpineol, butirolakton, tujon, fenkon, linalol, linalil oksid, anetol, estragol, eugenol.
III. Farmakološko delovanje sladkega korena
* Notranja uporaba:
– Antiinflamatorik (18- gliciretinska kislina, glicirizin). Kot so pokazale študije in vitro, ima glicirizin antiinflamatorne učinke in zavira degradacijo ali inaktivacijo kortizola, hormona nadledvičnih žlez, ki organizmu pomaga, da se prilagodi na stres in zmanjšuje bolečino. Neposredno spodbuja kortikoide: glicirizinska kislina zmanjšuje degradacijo kortizola v kortizon in pri tem zavira ledvično 11-ß- hidroksisteroid-dehidrogenazo, pri čemer se poviša ledvični kortizol. Klinične študije na preparatih podganjih jeter in vitro so pokazale tudi, da glicirizinska kislina zavira ∆4-5β-reduktazo, ki je odgovorna za ledvično aktivacijo steroidnih hormonov, pri čemer pride do večje razpoložljivosti teh hormonov (kortikoidi in aldosteroni). V zadnjem času je bilo potrjeno, da delovanje glicirizina in gliciretina temelji predvsem na zaviranju ∆4-5 -reduktaze, z upočasnjevanjem katabolizma endogenih kortikosteroidov in podaljševanjem plazemske razpolovne dobe hidrokortizona in aldosterona. Zavira tudi 3β-hidroksidehidrogenazo. V Rusiji se preparati na osnovi korenine golostebelnega sladkega korena uporabljajo kot podpora pri dolgotrajnem zdravljenju s kortikosteroidi, saj se z njihovo uporabo odmerki predpisanih steroidov lahko zmanjšajo, s tem pa se zmanjšajo tudi neželeni učinki. Terapevtska učinkovitost je bila dokazana tako na kliničnem kakor tudi na eksperimentalni ravni. Kljub temu pa gre tu za zelo zapleten proces, ki še ni v celoti razjasnjen. Glicirizinska kislina in njen aglikon gliciretinska kislina predstavljata osnovni aktivni učinkovini z antiinflamatornim delovanjem, kar dokazujejo številni ekperimentalni modeli. Te sestavine zavirajo migracijo levkocitov na vneto področje. Glicirizin zavira delovanje fosfolipaze A in tvorbo prostaglandina E2 v aktiviranih peritonealnih makrofagih.
– Mineralokortikoidno delovanje (gliciretinska kislina). Gliciretinska kislina povzroča zadrževanje natrija, klora in vode, povečanje izločanja kalija in zmanjšanje diureze. Tudi to delovanje si lahko razložimo, kot smo videli že prej, s kompetitivno inhibicijo encimov, ki sodelujejo pri degradaciji steroidov: kortizol, ki se akumulira zaradi zaviranja 11-ß-hidroksidehidrogenaze, ki ga povzroča gliciretinska kislina, stimulira receptorje mineralokortikoidov. Kortizol se veže na receptorje mineralokortikoidov (aldosteron) ter proizvaja podobne učinke. Zdi se, da se čez nekaj časa gliciretinska kislina veže neposredno na receptorje aldosterona ter nadaljuje to delovanje. Golostebelni sladki koren torej povečuje ledvično reabsorbcijo natrija in vode ter izločanje kalija.
– Antiulkusno delovanje (glicirizin, flavonoidi: 3-di-(metil-heksunorat)-4, 7- dihidroksiflavonol): aktivirata izločanje želodčne sluzi in zavirata tvorbo pepsinogena. Zdi se, da je za ta učinek odgovorno povečanje sproščanja sekretina, odvisno od odmerka. Poleg tega gliciretinska kislina zavira vrsto encimov iz skupin dehidrogenaza in reduktaza, kar vodi v povečanje števila prostaglandinov E2 in F2α in posledično v povečanje izločanja, viskoznosti in kakovosti sluzi; obenem se ob izboljšanju mikrocirkulacije in celične proliferacije želodčne sluzi podaljša tudi življenjska doba celic s površja gastrointestinalnega trakta, kar ugodno vpliva na zdravljenje ulkusov.
Obstajajo tudi ekstrakti, ki ne vsebujejo glicirizina in delujejo kot zaščita ter so učinkoviti pri zdravljenju gastričnih ulkusov. Ti ekstrakti zmanjšujejo izločanje želodčnih sokov zaradi neposredne inhibicije na celični ravni (vendar ob tem ne zavirajo inhibicije gastrina) in preprečujejo ali zmanjšujejo vnetje gastrične sluznice, ki ga povzroča acetilsalicilna kislina. To dokazuje sinergija med antiulkusnim delovanjem glicirizinske kisline in drugimi sestavinami ekstrakta. Tako ima korenina golostebelnega sladkega korena pri podganah večji zaščitni učinek na gastrični ulkus, ki ga povzroča acetilsalicilna kislina, kot drugi preparati, kot je deglicirizirana rastlinska snov ali celo rastlinska snov s pretirano količino glicirizina. S semisintezo gliciretinske kisline se pridobiva karbenoksolon (hemisukcinat gliciretinske kisline), ki se uporablja pri zdravljenju gastričnih ulkusov, saj povzroča povečanje izločanja želodčne sluzi in njeno boljšo viskoznost. Kljub temu ta molekula povzroča neželene učinke, kot so arterijska hipertenzija, edemi in hipokalemija. In vitro študije so pokazale tudi, da flavonoidi uničujejo Helicobacter pylori, bakterijo, ki povzroča večino ulkusov in želodčnih vnetij. Zaradi svojih antiinflamatornih in spazmolitičnih učinkov se golostebelni sladki koren uporablja tudi pri gastritisu in zdravljenju ter profilaksi gastričnega ulkusa, predvsem pri tistih, ki jih povzroča actilsalicilna kislina.
– Antispazmodično delovanje (flavonoidi: likviritozid in izolikviritozid).
– Zaščita jeter (flavonoidi, glicirizin). Glicirizin in njegov aglikon sta tako in vitro (primarne kulture hepatocitov podgan) kot in vivo (podgane) dokazala svoje delovanje pri zaščiti jeter proti intoksikaciji z ogljikovim tetrakloridom in D-galaktozaminom, pri čemer sta delovala kot antioksidanta z delno drugačnim mehanizmom delovanja od mehanizma delovanja vitamina E. Glicirizin ne lovi reaktivnih kisikovih spojin (ROS), kljub temu pa in vitro zmanjšuje stopnje ROS, ki jih tvorijo človeški nevtrofilci, kar lahko prispeva k njegovemu antiinflamatornemu delovanju.
– Povečuje skladiščenje glikogena v jetrih, pri čemer povečuje fizično odpornost in histamin.
– Antioksidantno delovanje (flavonoidi, glicirizin).
– Protivirusno delovanje. Glicirizinska kislina je bila predlagana kot protivirusno zdravilo, saj preprečuje replikacijo različnih virusov in vitro in in vivo, tako pri DNK kot pri RNK (VZV, HIV, influenca tipa A in B, herpes simpleks HHV1 in 2, hepatitis B in C in druge). Glicirizinska kislina zmanjšuje replikacijo virusov v zgodnji fazi. Poleg tega preprečuje, da bi virion zapustil svojo kapsido ter tako penetriral v celice. Tem učinkom lahko dodamo še selektivno zaviranje in odmerek, ki je odvisen od fosforilacije kinaze P. K temu protivirusnemu delovanju prispeva tudi glicirizin zaradi svoje sposobnosti povzročanja in stimuliranja tvorbe interferona.Virusni hepatitis se na Japonskem pogosto zdravi z injekcijami glicirizinske kisline in mnogo študij je to potrdilo kot učinkovito. Kljub temu so neželeni učinki lahko resni. Opravljena ni bila še nobena resna raziskava, ki bi potrdila, ali golostebelni sladki koren po oralni poti pomaga pri drugih tipih virusnega hepatitisa. Tudi okužbo z virusom HIV so do sedaj vedno zdravili samo z injekcijami spojin golostebelnega sladkega korena. Uporabnost golostebelnega sladkega korena per os ni znana.
– Antibakterijsko delovanje (glicirizin) in antimikrobno delovanje (izoflavonoidi: hispaglabridini A in B, glabridin in likobenzofuran).
– Ekspektorantno, mukolitično in antitusično delovanje (glicirizin). Saponini golostebelnega sladkega korena povečujejo tvorbo bronhialnih izločkov zaradi draženja bronhialne sluznice in ugodno vplivajo na premikanje teh izločkov.
– Antialergijsko delovanje (glicirizin). Zavira tvorbo prostaglandinov in levkotrienov podobno kot kortikosteroidi.
– Estrogensko delovanje (stigmasterol, β-sitosterol).
– Antiagregacijsko učinkovanje (izolikviritozid). Zavira tvorbo eikozanoidov, med njimi tromboksana B2, pri čemer pride do antiagregacijskega učinkovanja, tako in vivo kot in vitro, podobno kot pri aspirinu. Zavira ciklooksigenazo, lipooksigenazo in peroksidazo trombocitov.
– Stimulator imunskega sistema, krepi fagocitno delovanje retikuloendotelijskega sistema (polisaharidi).
– Krepi in stimulira interferon (polisaharidna frakcija: glicirizan GA).
– Drugo delovanje: citostatik in cikatrizant.
– Emulgator (glicirizin), ki je lahko uporaben v primeru zaprtja, saj prispeva k mehčanju blata, kar skupaj z njegovim antispazmodičnim delovanjem omogoča zmanjšanje odmerkov antrakinoznih odvajal.
– Sladilo (glicirizin ima močno sladilno moč, približno 50-krat večjo od saharoze).
– Izolikviritigenin pri podganah zavira encim aldoza reduktaza v očesni leči, zato bi ga lahko uporabljali pri preprečevanju očesnih težav pri diabetesu.
– Zaviranje hepatične mitohondrijske monoaminoksidaze (MAO) pri podganah in vitro (izolikviritigenin).
* Zunanja uporaba:
– Antiinflamatorno delovanje (glicirizinska kislina in njen aglikon).
– Delovanje proti herpesu (glicirizinska kislina).
– Cikatrizant (glicirizin).
– Nekateri avtorji trdijo, da golostebelni sladki koren pomaga pri ohranjanju lepih las, saj zavira tvorbo hormona dehidrotestosterona.
IV. Indikacije
* Notranja uporaba:
– Bolezni prebavil: gastritis, gastroduodenalni ulkus, gastroezofagealni refluks, zgaga, gastrointestinalni krči, meteorizem, zaprtje, dispepsije.
– Respiratorna obolenja: neproduktivni kašelj, nahod, prehlad, bronhitis, astma in vnetja zgornjih dihalnih poti.
– Alergije.
– Revmatska obolenja, artralgije, revmatoidni artritis.
– Dismenoreje.
– Spremembe na jetrih: ciroza jeter in kronični hepatitis.
– Adrenokortikalna insuficienca (Addisonova bolezen).
– Sindrom kronične utrujenosti.
Treba je povečati vnos kalija ob vsakodnevnem jemanju golostebelnega sladkega korena, ki ni degliciriziran.
* Zunanja uporaba:
– Dermatološka obolenja: herpes simpleks, herpes zoster, seboroični dermatitis obraza, atopični ekscem, plenični izpuščaj, sončne opekline, pruritus vulgaris, piki žuželk, rane itd.
– Parodontopatije in vnetja ustno-žrelne sluznice (glositis, stomatitis).
– Blefarokonjunktivitis.
IV. Kontraindikacije
– Pri pacientih, ki so alergični ali neobičajno občutljivi na katero od sestavin formule.
– Nosečnost: Izvedene so bile raziskave na živalih, pri katerih so uporabili nekajkrat višje odmerke, kot so običajni za človeka. Pokazale so embriotoksične in/ali teratogene učinke na eni ali več proučevanih vrstah. Vendar na ljudeh ni bila izvedena nobena klinična raziskava, zato je uporaba golostebelnega sladkega korena sprejemljiva le v primeru, ko varnejših terapevtskih alternativ ni. Poleg tega lahko zaradi svoje estrogenske aktivnosti povzroči spontani splav. Topična uporaba: Čeprav ga telo lokalno dobro prenaša in kljub splošni varnosti uporabe formule v raztopini za topično nanašanje, ni dovolj podatkov o njeni varni uporabi pri nosečnicah.
– Dojenje: Golostebelni sladki koren se med dojenjem ne sme uporabljati zaradi estrogenskih spojih, ki jih vsebuje in ki bi lahko prehajale v materino mleko ter povzročile neželene učinke pri dojenčku. Zato je v tem času priporočljivo prenehati dojiti ali pa se izogibati uporabi golostebelnega sladkega korena.
Običajna uporaba golostebelnega sladkega korena (razen v primeru degliciriziranega golostebelnega sladkega korena) ni priporočljiva brez soglasja zdravnika v primeru:
– Arterijske hipertenzije, srčne aritmije in srčnega popuščanja. Golostebelni sladki koren bi lahko zaradi svojega mineralokortikoidnega učinka lahko povečal reabsorbcijo vode in natrija ter tako povzročil hipertenzivno nujno stanje ter elektrolitično neravnovesje s hipernatremijo, ki lahko poslabša aritmijo. Poleg tega lahko tudi poveča izločanje kalija, kar bi lahko okrepilo učinek kardiotoničnih heterozidov.
– Diabetes: Povzroči lahko hiperglikemijo zaradi svoje vsebnosti ogljikovih hidratov in tudi zato, ker se večina spojin med desikacijo transformira deloma v glukozo.
– Hiperestrogenizem.
– Bolezni jeter: holestatični hepatitis in ciroza jeter.
– Ledvična okvara in hipokaliemija (poveča lahko izgubo kalija, ki jo povzročajo diuretiki).
V. Previdnostni ukrepi in interakcije z drugimi zdravili
Dolgotrajno uporabo mora nadzorovati zdravnik, še posebej pri hipertenziji, srčnem popuščanju ali ledvičnih okvarah.
Interakcije z drugimi zdravili:
– Tiazidni diuretiki (spirolakton, triamteren, amilorid). Tiazidni diuretiki lahko povečajo izgubo kalija, če se jemljejo skupaj z golostebelnim sladkim korenom.
– Odvajala, ki dražijo črevesno sluznico. Golostebelni sladki koren lahko poveča izgubo kalija, če se jemlje skupaj z odvajali, ki dražijo črevesno sluznico.
– Zdravila, ki vsebujejo digitalis. Golostebelni sladki koren poveča toksičnost zdravil, ki vsebujejo digitalis, zaradi izgube kalija.
– Antiaritmitiki tipa kinidin. Golostebelni sladki koren lahko poveča pojavnost aritmij, če se ga jemlje skupaj s kinidinom zaradi hipokaliemije, ki jo le-ta povzroča.
– Antihipertoniki. Golostebelni sladki koren poveča zadrževanje natrija ter tako zmanjša učinkovitost antihipertonikov.
– Kortikoidi. Golostebelni sladki koren zavira degradacijo kortikoidov, podaljšuje njihov razpadni čas in krepi njihove neželene učinke. Po drugi strani kortikoidi lahko povečajo izgubo kalija, če se jemljejo sočasno z golostebelnim sladkim korenom.
– Loratadin. Podaljša OT-interval in lahko povzroči odvisnost.
– Interferon. Zdravljenje skupaj z interferonom je lahko uporabno, saj lahko okrepi njegove učinke.
VI. Neželeni učinki in toksičnost
Ni znana nobena nevarna reakcija na priporočene terapevtske odmerke. Pri visokih odmerkih, pri dolgotrajnem zdravljenju ali posebno občutljivih posameznikih pride lahko do naslednjih neželenih učinkov:
– Kardiovaskularni: Redko se pojavijo hipertenzija, tahikardija ali palpitacije. Visoki odmerki (50 g rastlinske snovi na dan) lahko povzročijo izgubo kalija (hipokaliemija) in zadrževanje natrija z nadaljnjim zadrževanjem vode, kar lahko povzroči hipertenzijo, motnje kontrakcije in nereden srčni utrip, glavobole, edeme, poliurijo s hiperkalciurijo in hipokalcemijo, šibkost mišic ali mišične krče. Te motnje popustijo ob zmanjšanju odmerka ali prenehanju jemanja golostebelnega sladkega korena. Priporočeno je uživanje večjih količin svežega sadja in zelenjave, da se zveča vnos kalija, kar pripomore k zmanjšanju možnosti zvišanja krvnega tlaka.
– Nevrološki/psihološki: Zelo redko se pojavijojo cefaleja, letargija ali parestezija.
– Genitourinarni: Zelo redko se pojavita mioglobinurija, odpoved ledvic. Zaradi svoje vsebnosti estrogenov lahko povzroči spremembo tona glasu. Dokazano
je bilo, da zaužitje 7 gramov golostebelnega sladkega korena (s 500 mg glicirizina) dnevno sedem dni zaporedoma zmanjša količino testosterona v krvnem serumu zdravih moških, ker golostebelni sladki koren zavira potrebne encime za sintetizacijo testosterona. Zaradi zgoraj opisanih možnih neželenih učinkov dolgotrajno uživanje večjih količin glicirizina ni priporočljivo. Biti mora predpisano in pod nadzorom usposobljenega strokovnjaka na tem področju.
– Osteomuskularni: Redko se pojavijo mišični krči. Še redkeje pride do primerov rabdomilioze.
– Hidroelektrolitski: Pogosti sta hipokaliemija in hipernatremija.
– Metabolni: V redkih primerih se pojavi hipokalemična metabolna alkaloza. Kljub njegovi nizki toksičnosti se ne smejo uživati izdelki, ki vsebujejo več kot 1 gram glicirizina (količina, ki je prisotna v približno 10 gramih korenine) dnevno na dolgi rok (več kot dva ali tri tedne): glicirizin lahko povzroči sekundarni hiperaldosteronizem s povečanim krvnim tlakom, edeme zaradi zadrževanja natrija in povečanega izločanja kalija. Ni moč predvideti, ali izvlečki golostebelnega sladkega korena, iz katerih je bil odstranjen glicirizin (to so deglicirizirani (DGL) izvlečki), povzročajo te neželene učinke, saj ne vsebujejo glicirizina.
– Splošni: Pogosto se pojavijo edemi.
Poleg teh neželenih učinkov so v bazi podatkov španskega sistema za nadzor zdravil FEDRA (Farmakovigilanca Španije, podatki o neželenih učinkih) navedeni tudi podatki o naslednjih možnih neželenih učinkih:
– Prebavni. Diareja, stomatitis, gingivitis.
– Hepatični. Povečanje gamma-glutamil transpeptidaze (GGT), glutamat-oksaloacetat-transaminaze (GOT) in glutamat-piruvat transaminaze (GPT), hepatitis, hepatomegalija.
– Respiratorni. Dispneja.
– Nevrološki/psihološki. Tetanija, delirij, konvulzije, vnemirjenost, anksioznost.
– Endokrini. Hipotiroidizem.
– Osteomuskularni. Artralgija.
– Alergijski/dermatološki. Izbruh eksantema, eritem, makulopapulozni izpuščaj, pruritus.
– Metabolni. Povečanje alkalne fosfataze, zvečanje količine globulinov, hipomagneziemija.
– Splošni. Vročina.
Kljub temu je verjetnost za zastrupitev zaradi uživanja čajev zelo nizka.
